Origine neuroevolutiva della schizofrenia: interazione tra fattori ambientali e componenti genetiche

La schizofrenia è una patologia che intacca molti dei tratti che ci contraddistinguono come essere umani: distruzione del pensiero, della percezione, alterazione della postura e della motricità, delirio, disturbi dell’umore. Poiché ogni anno vengono diagnosticati 1,5 nuovi casi di schizofrenia ogni 10.000 persone (con grande peso sulla spesa sanitaria) e vista la gravità della debilitazione funzionale che causa, è fondamentale capire bene i meccanismi che sono alla base della schizofrenia, per diagnosticarla precocemente, ridurre il rischio di cronicità e sviluppare nuove tecniche terapeutiche.

Il mio lavoro mostra come la schizofrenia sia caratterizzata da una eziopatogenesi multifattoriale, che include fattori genetici, ambientali e mutazioni epigenetiche. In realtà, questi fattori non possono essere completamente scomposti, ma devono essere trattati come parte di un sistema: ciò che è veramente rilevante è la loro interazione. Il punto di partenza è l’ipotesi neuroevolutiva della schizofrenia, secondo cui disturbi neurochimici indotti da eventi avversi nelle prime fasi dello sviluppo possono incidere negativamente e permanentemente sulle funzioni cerebrali, e possono condurre all’emergere del disordine psichiatrico nelle fasi successive della vita. In particolare, mi riferisco al secondo periodo critico dello sviluppo, cioè quello adolescenziale, reso particolarmente suscettibile allo stress per via dei cambiamenti ormonali e della riduzione delle sinapsi. L’adolescenza è il periodo in cui il cervello sviluppa circuiti per le funzioni esecutive più complesse, ed è anche il periodo in cui la schizofrenia si presenta con maggior frequenza.

In generale, il rischio di sviluppare la schizofrenia è dato dall’interazione di fattori di rischio esogeni ed endogeni che, interagendo con predisposizioni genetiche, causano alterazioni di meccanismi epigenetici. I fattori di rischio esogeni sono stati tra i più studiati in letteratura: includono agenti teratogeni durante la gravidanza, come il fumo, l’alcol, radiazioni e medicinali; malnutrizione durante la gravidanza; infezioni prenatali, considerate il fattore di rischio maggiore (40% di associazione con la schizofrenia), punto di innesco anche di autismo e disturbo bipolare; stress materno o del neonato; complicanze ostretiche, come l’ipossia e ritardo di crescita del feto; età paterna avanzata per via del maggior numero di mutazioni de novo; uso di cannabis in periodo adolescenziale. Tali fattori di rischio richiedono comunque l’interazione con predisposizioni genetiche e vulnerabilità neurobiologiche. Tra i fattori di rischio endogeni troviamo la colonizzazione microbiotica del feto: il microbiota intestinale ha infatti un ruolo anche nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso e immunitario, perciò una sua colonizzazione anomala è un fattore di rischio.

La parte però che credo sia più interessante e promettente è quella relativa ai meccanismi epigenetici. Per epigenetica si intende qualsiasi attività di regolazione dei geni tramite processi chimici che non comportano cambiamenti nella sequenza nucleotica del DNA, ma possono indurre fenotipi diversi ed ereditabili. Tra i meccanismi epigenetici più studiati troviamo la metilazione della citosina e l’acetilazione degli istoni. Nel contesto dell’insorgenza della schizofrenia, è interessante il fenomeno di imprinting genomico: in pratica, il genoma materno e paterno non sono funzionalmente equivalenti, ma il comportamento di un gene dipende dal genitore che lo trasmette. Ciò è stato dimostrato per almeno un centinaio di geni, importanti specialmente per lo sviluppo. Un errato imprinting può essere causa di disturbi genetici, per via di un’espressione genetica non appropriata. Ora, la metilazione della citosina è il maggior responsabile del silenziamento dell’allele che non si esprime, perciò i fattori di rischio che ho velocemente elencato in precedenza, alterando la programmazione epigenetica di alcuni geni, possono indurre deficit di sviluppo del sistema nervoso e causare la schizofrenia tramite espressione non appropriata di geni. Ritengo che un questione sia fondamentale: l’ereditarietà delle mutazioni epigenetiche è stata per ora dimostrata sui ratti ed è oggetto di studio sugli umani; se venisse confermata, implicherebbe che fattori ambientali ostili come lo stress materno durante la gravidanza, interagendo con predisposizioni genetiche e alterando alcuni meccanismi epigenetici, rappresenterebbero un rischio per l’insorgenza della schizofrenia non solo nell’individuo stesso, ma anche nelle generazioni successive.

In conclusione, molte dinamiche devono ancora essere approfondite. Sicuramente, i risultati già ottenuti possono aiutare nella prevenzione della schizofrenia, ad esempio con strategie di gestione dello stress per una donna incinta, o evitando l’uso di sostanze stupefacenti in adolescenza nel caso di schizofrenia in famiglia. Inoltre, va approfondita la relazione tra le alterazioni dei meccanismi epigenetici e l’insorgenza della schizofrenia: dato che tali alterazioni sono potenzialmente reversibili, tale studio si presenta come una promessa diagnostica e terapeutica per le generazioni future.
Lo studio è disponibile qui.